干燥综合征的病因目前尚未完全明确，可能与多种因素有关。据研究，遗传因素在其中起到一定作用，比如某些基因的携带会增加患干燥综合征的风险，有家族遗传史的人群患病几率比无家族史人群高一些。
遗传因素相关
基因易感性： 一些特定的人类白细胞抗原（HLA）基因与干燥综合征的发病密切相关。例如HLA - DR3、HLA - DR4等基因，携带这些基因的个体相对更容易患上干燥综合征。研究发现，在有干燥综合征家族史的人群中，携带相关易感基因的比例高于普通人群。遗传背景影响： 遗传因素不是单一基因决定，而是多个基因相互作用的结果。家族中如果有亲属患有干燥综合征，其他成员需要多留意自身是否出现相关症状，如口干、眼干等，以便早期发现和干预。
免疫因素方面
自身免疫反应异常： 人体的免疫系统会错误地攻击自身的外分泌腺体，尤其是唾液腺和泪腺。正常情况下，免疫系统能够识别和抵御外来病原体，但在干燥综合征患者体内，免疫系统的T淋巴细胞、B淋巴细胞等功能出现紊乱，导致自身抗体产生增多。比如抗SSA抗体、抗SSB抗体等自身抗体在干燥综合征患者血清中的阳性率较高，这些自身抗体参与了对唾液腺和泪腺等外分泌腺体的损伤过程。免疫细胞失调： T淋巴细胞的亚群失衡，辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc）的比例异常。Th1和Th2细胞的平衡被打破，Th1细胞介导的免疫反应过度激活，导致炎症反应发生，进而损伤外分泌腺体，引起干燥的症状。
病毒感染因素
病毒感染触发： 某些病毒感染可能是诱发干燥综合征的因素之一。例如EB病毒、丙型肝炎病毒等。EB病毒感染可能会改变人体的免疫状态，激活自身免疫反应。有研究表明，在干燥综合征患者的唾液腺组织中可检测到EB病毒的相关基因片段，提示EB病毒可能参与了疾病的发生发展。丙型肝炎病毒感染也与干燥综合征有一定关联，部分丙型肝炎病毒感染者会出现干燥综合征的临床表现。