结节性红斑的发生通常与多种因素有关。一般来说，感染是常见的诱因之一，比如细菌感染中，溶血性链球菌感染可能引发约半数的结节性红斑病例；结核菌感染也可能与之相关，有研究显示约1/4的患者可能与结核菌感染存在关联。
感染因素相关
细菌感染方面： 溶血性链球菌是较为常见的引发结节性红斑的细菌病原体。当人体感染溶血性链球菌后，免疫系统会被激活，进而可能引发结节性红斑。例如，在一些链球菌性咽炎患者中，有一定概率会出现结节性红斑的症状。结核菌感染方面： 结核杆菌感染也可能导致结节性红斑。对于曾有过结核病史或者接触过结核杆菌的人群，身体内的免疫反应可能会引发结节性红斑。像一些患有肺结核的患者，在病情发展过程中可能会伴随出现结节性红斑。
自身免疫性疾病相关
白塞病相关： 结节性红斑是白塞病的常见表现之一。白塞病是一种自身免疫性血管炎，患者体内的免疫系统会错误地攻击自身血管，从而引发一系列症状，其中就包括结节性红斑。白塞病患者除了有结节性红斑外，还可能出现口腔溃疡、生殖器溃疡、眼部病变等多种表现。炎症性肠病相关： 炎症性肠病患者也有可能出现结节性红斑。炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎等，这类患者肠道存在慢性炎症，免疫系统处于异常激活状态，可能会引发结节性红斑等肠外表现。
药物因素相关
某些药物引发： 一些药物也可能导致结节性红斑。比如磺胺类药物，部分人在服用磺胺类药物后，可能会出现结节性红斑样的皮疹反应。还有口服避孕药，少数女性在服用口服避孕药期间，也可能出现结节性红斑。当怀疑是药物引起的结节性红斑时，需要及时停用相关药物，并就医调整治疗方案。