结节性红斑的病因较为复杂，多种因素都可能引发。一般来说，感染、自身免疫性疾病、药物等都有可能成为诱因。比如，细菌感染中的链球菌感染，以及病毒、真菌等感染都可能和结节性红斑的发生有关；自身免疫性疾病如白塞病等也常伴随结节性红斑出现；某些药物，像磺胺类、青霉素类药物也可能引发该病。
感染因素相关
细菌感染： 溶血性链球菌感染是比较常见的引发结节性红斑的细菌因素。据研究，约有50%的患者在发病前1 - 3周有溶血性链球菌感染史，比如上呼吸道感染等情况。另外，结核杆菌感染也可能关联结节性红斑，尤其是在一些结核病高发地区或者有结核病史的人群中。病毒感染： 某些病毒感染也可能与结节性红斑有关，像肝炎病毒感染就被发现可能和部分结节性红斑的发生有联系。还有水痘 - 带状疱疹病毒感染等，也可能在特定情况下诱发结节性红斑。真菌感染： 深部真菌感染，例如球孢子菌、组织胞浆菌等感染，也有可能成为结节性红斑的诱因之一。不过相对来说，真菌引起结节性红斑的情况比细菌和病毒感染要少一些，但也不容忽视。
自身免疫性疾病相关
白塞病： 白塞病是一种自身免疫性血管炎疾病，结节性红斑是白塞病比较常见的皮肤表现之一。在白塞病患者中，约有10% - 20%的患者会出现结节性红斑，通常表现为双下肢对称分布的疼痛性结节。其他自身免疫性疾病： 如结节病等自身免疫性疾病也可能伴有结节性红斑。结节病是一种多系统受累的肉芽肿性疾病，皮肤损害中结节性红斑也较为常见，好发于面部、肩部等部位，表现为红色或紫红色结节。
药物因素相关
磺胺类药物： 服用磺胺类药物后，有少部分人会出现结节性红斑样的皮疹反应。这类药物包括磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑等，一般在用药后数天至数周内出现皮肤结节性红斑表现。青霉素类药物： 青霉素类抗生素也可能引发结节性红斑，比如青霉素G等，用药后可能会导致皮肤出现结节性红斑的症状，其发生机制可能与药物引起的免疫反应有关。