结节性红斑主要由多种原因引起，其中感染因素较为常见，比如链球菌感染，据统计，约有50%的结节性红斑患者在发病前1-3周有上呼吸道感染史，尤其是溶血性链球菌感染。
感染因素相关
细菌感染：除了链球菌，结核杆菌感染也可能引发结节性红斑。结核菌感染人体后，可作为抗原引起机体的免疫反应，从而导致皮肤出现结节性红斑表现。病毒感染：某些病毒感染也与结节性红斑有关，例如肝炎病毒感染，在肝炎病毒感染过程中，人体的免疫功能被激活，可能会引发结节性红斑。
自身免疫性疾病相关
白塞病：这是一种自身免疫性血管炎疾病，患者除了会出现口腔溃疡、生殖器溃疡外，也常伴有结节性红斑。白塞病患者体内存在自身抗体，攻击自身的血管等组织，导致结节性红斑的出现。炎性肠病：像克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎性肠病，也可能伴随结节性红斑。炎性肠病患者肠道处于炎症状态，免疫系统处于异常激活状态，会影响到皮肤，出现结节性红斑。
药物因素相关
磺胺类药物：部分人使用磺胺类药物后可能诱发结节性红斑。这是因为药物作为外来物质，引起机体的过敏反应，导致皮肤出现结节性红斑样改变。口服避孕药：长期服用口服避孕药的女性，也有发生结节性红斑的可能。口服避孕药中的激素成分可能影响机体的免疫功能和血管状态，从而引发结节性红斑。