库欣综合征主要是由于体内皮质醇分泌过多引起的，其中约70%是由垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）过多导致的库欣病引起，约15% - 20%是由肾上腺皮质腺瘤或腺癌自主分泌皮质醇所致，还有较少部分是因为异位ACTH综合征引起，比如肺癌、胰腺癌等肿瘤组织分泌ACTH，刺激肾上腺皮质分泌过多皮质醇。
垂体性库欣综合征原因
库欣病： 垂体瘤是常见原因，约80%的库欣综合征是垂体分泌过多ACTH引起，垂体瘤会异常分泌ACTH，进而促使肾上腺皮质增生并大量分泌皮质醇。一般垂体微腺瘤（直径小于10mm）较为多见，它会打破正常的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的调节机制。
肾上腺性库欣综合征原因
肾上腺皮质腺瘤： 多为单侧单发的良性肿瘤，直径通常在1 - 5cm，它会自主分泌大量皮质醇，不受垂体ACTH的正常调控。这种腺瘤女性相对多见，一般通过手术切除肿瘤后，症状可能会缓解。肾上腺皮质腺癌： 相对少见，约占库欣综合征的10%以下，是恶性肿瘤，除了分泌大量皮质醇外，还可能有激素分泌相关的其他表现，肿瘤生长较快，容易发生转移。
异位ACTH综合征原因
肿瘤分泌ACTH： 许多非垂体来源的肿瘤可以分泌ACTH，像小细胞肺癌约占异位ACTH综合征的50%，还有胸腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤等也可能分泌ACTH。这些肿瘤细胞会异位分泌ACTH，刺激肾上腺皮质分泌过多皮质醇，从而引发库欣综合征。例如小细胞肺癌患者，肿瘤细胞异常产生ACTH，导致体内皮质醇水平持续升高。