库欣综合征主要是因体内皮质醇分泌过多所致，其原因主要有以下几类：
垂体性库欣综合征
垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌过多： 约70%的库欣综合征是由垂体ACTH瘤引起的。垂体瘤会异常分泌ACTH，刺激肾上腺皮质增生并过度分泌皮质醇。这种情况多见于成年人，垂体瘤大多为良性。例如，垂体微腺瘤（直径小于10mm）较为常见，它会打破正常的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的调节平衡，导致皮质醇持续处于高水平状态。下丘脑调节功能紊乱： 下丘脑功能异常也可能影响垂体ACTH的分泌。比如，某些因素导致下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）增多，进而促使垂体分泌过多ACTH，最终引发库欣综合征。这种情况相对垂体瘤引起的库欣综合征比例稍低，但也不容忽视。
肾上腺性库欣综合征
肾上腺皮质腺瘤： 肾上腺皮质腺瘤多为单侧单发，肿瘤自主分泌大量皮质醇，不受下丘脑 - 垂体 - ACTH的正常调控。这种腺瘤通常是良性的，一般直径在1 - 5cm左右，会使患者体内皮质醇水平显著升高，从而出现库欣综合征的一系列表现，如向心性肥胖、满月脸等。肾上腺皮质癌： 肾上腺皮质癌相对少见，但恶性程度较高。肿瘤除了自主分泌大量皮质醇外，还可能侵犯周围组织或发生转移。患者除了有库欣综合征的表现外，病情进展往往较快，预后相对较差。
异位ACTH综合征
肿瘤异位分泌ACTH： 一些非垂体、非肾上腺的肿瘤会异位分泌ACTH，常见的有小细胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌等。这些肿瘤分泌的ACTH会刺激肾上腺皮质增生并分泌过多皮质醇。例如，小细胞肺癌患者中，约有10% - 15%会出现异位ACTH综合征，肿瘤细胞会异常表达并分泌ACTH相关物质，导致体内皮质醇代谢紊乱，引发库欣综合征的临床表现。肿瘤异位分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）： 少数情况下，肿瘤还可能异位分泌CRH，CRH作用于垂体使ACTH分泌增多，进而导致肾上腺皮质醇分泌过多，引起库欣综合征。这种情况相对异位分泌ACTH的情况更为少见，但同样会打破正常的内分泌平衡。