库欣综合征主要是由于体内皮质醇分泌过多引起的。导致皮质醇分泌过多的原因主要有以下几类：
垂体性原因
垂体瘤分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）过多： 约70%的库欣综合征是由垂体分泌ACTH的腺瘤引起。垂体瘤会异常分泌ACTH，刺激肾上腺皮质增生并过度分泌皮质醇。这种情况多见于成年人，垂体的微腺瘤（直径小于10mm）较为常见。
肾上腺性原因
肾上腺皮质腺瘤： 肾上腺本身长了腺瘤，腺瘤会自主分泌大量皮质醇，不受垂体ACTH的正常调控。这种腺瘤多数是单侧单发的，发病年龄一般在20 - 40岁，女性相对多见。肾上腺皮质癌： 肾上腺皮质癌比较少见，但肿瘤会自主分泌过多皮质醇。患者除了有库欣综合征的表现外，还可能伴有腹痛、腹部包块等症状，病情进展相对较快。
异位性原因
异位ACTH综合征： 身体其他部位的肿瘤分泌异位ACTH，从而导致皮质醇分泌增多。例如小细胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌等都可能分泌异位ACTH。这种情况约占库欣综合征病因的10%左右，多见于成年人，肿瘤发现时可能已经处于中晚期。另外，长期大量使用外源性糖皮质激素也是导致医源性库欣综合征的常见原因。比如因为治疗某些自身免疫性疾病、过敏性疾病等，长期口服或注射糖皮质激素，药物会抑制垂体 - 肾上腺轴，使得肾上腺皮质分泌皮质醇减少，但外源性药物补充过多，就会出现库欣综合征的表现。