梅毒主要通过性接触传播，约95%的梅毒是通过性接触感染的。
性接触传播：
直接性接触： 梅毒螺旋体主要存在于患者的皮肤黏膜损害表面，在与梅毒患者发生无保护的性行为时，如性交、口交、肛交等，很容易通过皮肤或黏膜的细微破损侵入人体而感染。比如在不洁的性行为中，就有较高的感染风险。性伴侣的影响： 如果性伴侣患有梅毒，另一方被感染的概率相对较高。而且如果一方同时有多个性伴侣，感染梅毒的几率会进一步增加。
母婴传播：
宫内感染： 患有梅毒的孕妇可通过胎盘将梅毒螺旋体传给胎儿，引起宫内感染。一般在妊娠4个月后，梅毒螺旋体可通过胎盘及脐静脉由母体传给胎儿，可造成流产、早产、死胎或分娩先天梅毒儿。据统计，未经治疗的晚期梅毒孕妇，胎儿的感染率几乎达100%。产道感染： 当胎儿通过感染梅毒母亲的产道时，皮肤黏膜可与母亲产道中患有梅毒的病损发生接触而感染，不过这种情况相对宫内感染的概率要低一些。
其他传播途径：
血液传播： 输入含有梅毒螺旋体的血液或血制品，可导致感染。比如在一些不正规的输血机构，或者使用了被污染的血液制品时，就可能通过血液传播感染梅毒。另外，共用注射器等也可能因为血液接触而传播梅毒，尤其是静脉吸毒者，他们共用注射器就存在很大的血液传播风险。间接接触传播： 少数情况下，接触到含有梅毒螺旋体的物品也可能感染，比如接触梅毒患者的内衣、内裤、被褥、毛巾、剃刀、浴盆、马桶圈等，但这种情况比较少见，因为梅毒螺旋体在外界环境中存活能力较弱，一般的日常接触感染的几率非常低，通常需要较密切的接触且接触物上含有大量的梅毒螺旋体才有可能感染。