室间隔缺损的临床表现因缺损大小而异。小型室间隔缺损可能没有明显症状，部分患儿在婴儿期可能有生长发育稍迟缓的情况，比如体重增长比同龄正常儿童稍慢。而中型到大型室间隔缺损的临床表现相对明显。
症状表现与缺损大小相关
小型室间隔缺损：
一般无症状： 很多小型室间隔缺损的患儿在婴儿期可能没有特别明显的不适，生长发育也能大致跟上同龄孩子。但在剧烈活动后可能会出现轻度气促的情况。心脏杂音： 通过心脏听诊能发现胸骨左缘第3 - 4肋间有响亮的收缩期杂音。不过这类患儿一般不需要特殊治疗，但需要定期复查心脏超声，观察缺损情况是否有变化。
中型室间隔缺损：
生长发育受影响： 患儿可能会出现生长发育迟缓的现象，体重增长缓慢，比正常孩子瘦小。这是因为心脏存在分流，影响了营养物质的有效利用。呼吸循环症状： 活动后容易出现气促、乏力，活动耐力明显低于正常儿童。在哭闹、肺炎等情况下，症状可能会加重。心脏听诊除了有收缩期杂音外，还可能伴有肺动脉瓣区第二心音亢进。
大型室间隔缺损：
早期出现严重症状： 出生后1 - 2个月内就可能出现呼吸急促，每分钟呼吸次数可达到40 - 60次以上，同时伴有喂养困难，吃奶时很费力，吃一会儿就需要休息。心脏扩大与心衰表现： 随着病情发展，心脏会逐渐扩大，出现心力衰竭的表现，如肝脏肿大，在肋下可摸到肿大的肝脏，还可能出现下肢水肿等。心脏听诊除了有明显的收缩期杂音外，还可能出现心尖区舒张期杂音，这是因为通过二尖瓣的血流量增加导致的。另外，室间隔缺损的患儿容易反复发生呼吸道感染，这是因为肺循环血流量增多，肺部充血，容易引发感染。如果不及时治疗，大型室间隔缺损可能会导致肺动脉高压等严重并发症。