子宫内膜癌的发生是多种因素综合作用的结果。一般认为，以下几方面因素较为关键。首先是雌激素的长期刺激，女性体内雌激素水平过高，比如一些患有多囊卵巢综合征的女性，长期无排卵，子宫内膜持续受雌激素作用，缺乏孕激素拮抗，就容易引发子宫内膜癌。据统计，这类患者患子宫内膜癌的风险比正常女性要高不少。
肥胖因素：
肥胖与雌激素的关系： 肥胖女性体内脂肪较多，脂肪会将雄激素转化为雌激素，导致体内雌激素水平持续处于较高状态。例如，体重指数（BMI）≥30的女性，患子宫内膜癌的风险是正常体重女性的3倍左右。代谢异常影响： 肥胖还常伴随胰岛素抵抗等代谢问题，会影响机体的内分泌调节，进一步增加子宫内膜癌的发病几率。
遗传因素：
家族遗传倾向： 约20%的子宫内膜癌患者有家族史。比如林奇综合征患者，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的人群，患子宫内膜癌的风险明显升高。有家族成员患过子宫内膜癌的女性，需要更密切关注自身健康状况，定期进行妇科检查等。特定基因变异： 一些与细胞周期调控、DNA修复等相关的基因发生变异时，也会增加患子宫内膜癌的可能性。
月经与生育相关因素：
月经初潮早或绝经晚： 月经初潮年龄小于12岁比初潮年龄大于16岁者，子宫内膜癌发生的相对危险增加1.2-2.2倍；绝经年龄大于52岁者比小于45岁者危险性增加2-3倍。因为月经初潮早、绝经晚的女性，子宫内膜受雌激素作用的时间更长。不孕不育： 未生育过的女性患子宫内膜癌的风险比已生育的女性高。这是因为妊娠过程中，孕激素能对子宫内膜起到保护作用，而不孕女性缺乏这种保护，子宫内膜长期受雌激素刺激。比如，患有多囊卵巢综合征导致长期不排卵的女性，往往更容易出现不孕，同时也增加了患子宫内膜癌的风险。