子宫内膜癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，以下几方面因素较为关键。首先是雌激素的长期刺激，比如一些无排卵性疾病，像多囊卵巢综合征患者，由于长期不排卵，子宫内膜持续受雌激素作用，缺乏孕激素拮抗，就容易引发子宫内膜癌，有研究显示这类人群患病风险比正常女性高。
一、雌激素相关因素
长期无排卵： 像多囊卵巢综合征患者，因为卵巢不能正常排卵，子宫内膜就会持续受到雌激素刺激，缺乏孕激素对抗，久而久之可能诱发子宫内膜癌。长期服用雌激素药物： 有些女性为了改善更年期症状等长期单独服用雌激素，没有同时配合孕激素，也会增加子宫内膜癌风险。
二、肥胖因素
肥胖与代谢异常： 肥胖女性体内脂肪较多，脂肪会将雄激素转化为雌激素，使得体内雌激素水平升高，进而长期刺激子宫内膜。研究发现，体重超过正常标准20%以上的肥胖女性，患子宫内膜癌的几率是正常体重女性的2 - 3倍。伴随代谢综合征： 肥胖往往还伴随高血压、高血糖等代谢综合征，这些因素综合起来进一步增加了子宫内膜癌的发生风险。
三、遗传因素
家族遗传倾向： 约5% - 10%的子宫内膜癌患者有家族史。比如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的女性，患子宫内膜癌的风险明显升高，而且发病年龄可能更早。特定基因突变： 一些与DNA修复、细胞周期调控等相关的基因突变，会增加子宫内膜癌的易感性，若家族中有亲属患子宫内膜癌且有相关基因突变，其他家族成员需提高警惕。
四、其他因素
绝经延迟： 绝经年龄大于52岁的女性，子宫内膜受到雌激素刺激的时间更长，子宫内膜癌发生风险增加。糖尿病： 糖尿病患者体内胰岛素抵抗等因素可能影响雌激素代谢，从而增加子宫内膜癌发病几率。