类风湿关节炎的发病原因目前尚未完全明确，但普遍认为是遗传、环境等多种因素共同作用的结果。据研究，遗传因素在其中占比较重要的地位，约50% - 60%的类风湿关节炎患者有遗传背景，携带某些特定基因如人类白细胞抗原（HLA） - DR4等的人群患病风险相对更高。
遗传因素影响
基因携带情况： 有研究发现，携带HLA - DR4基因的人群，相较于不携带该基因的人群，患类风湿关节炎的概率要高出数倍。这是因为基因会影响免疫系统的调控机制，使得机体更容易出现免疫紊乱。家族聚集现象： 如果家族中有类风湿关节炎患者，那么其他家庭成员患病的几率会比普通人群高。例如，父母一方患有类风湿关节炎，子女患病概率约在10% - 15%，而父母双方都患病时，子女患病概率能达到20%左右。
环境因素作用
感染因素： 某些病原体感染可能会诱发类风湿关节炎。比如，EB病毒、支原体等感染可能会触发机体的免疫反应，导致免疫系统错误地攻击自身关节组织。有调查显示，约有一半的类风湿关节炎患者在发病前有上呼吸道感染病史。吸烟因素： 吸烟是明确的类风湿关节炎危险因素之一。吸烟者患类风湿关节炎的风险比不吸烟者高2 - 3倍。烟草中的有害物质会损伤呼吸道上皮细胞等，进而影响免疫系统，促使炎症因子释放，攻击关节。
免疫系统异常
免疫细胞失衡： 类风湿关节炎患者体内的T淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫细胞会出现异常活化。活化的T细胞会分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等，这些细胞因子会刺激B细胞产生自身抗体，如类风湿因子（RF）等，自身抗体与抗原结合形成免疫复合物，沉积在关节滑膜等部位，引发炎症反应，导致关节肿胀、疼痛、畸形等一系列症状。自身抗体作用： 类风湿因子等自身抗体在类风湿关节炎发病中起到重要作用。当自身抗体存在时，会持续激活免疫系统，不断攻击关节组织，使得关节炎症反复发作，逐渐破坏关节结构，影响关节的正常功能。