脊髓炎的病因较为复杂，主要与感染后自身免疫反应、遗传因素以及其他因素有关。比如，约1/3的脊髓炎患者在发病前1~4周有上呼吸道感染、腹泻等病毒感染病史，然后引发自身免疫反应攻击脊髓，导致脊髓炎。
感染相关性因素
病毒感染： 像带状疱疹病毒、EB病毒等都可能引发脊髓炎。例如，带状疱疹病毒感染后，病毒可能潜伏在神经节内，当机体免疫力下降时，病毒活化，侵犯脊髓，引发相应节段的脊髓炎症。一般来说，病毒感染后数天至数周内可能出现脊髓炎相关症状。细菌感染： 结核杆菌、肺炎链球菌等细菌感染也可能导致脊髓炎。比如结核杆菌引起的结核性脊髓炎，多是由于结核杆菌经血行播散到脊髓，引起脊髓的炎症反应。
自身免疫因素
自身免疫性疾病相关： 一些自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征等，患者的免疫系统会错误地攻击自身组织，包括脊髓，从而引发脊髓炎。这类患者往往有自身免疫性疾病的基础病史，且病情可能会随着自身免疫性疾病的活动而波动。疫苗接种后： 少数人在接种某些疫苗后，可能会引发自身免疫反应，导致脊髓炎。不过这种情况发生的概率较低，一般在疫苗接种后数天至数周内出现脊髓炎症状。
遗传因素相关
遗传易感性： 有研究发现，某些遗传基因位点的异常可能与脊髓炎的易感性有关。例如，特定的人类白细胞抗原（HLA）基因亚型可能增加个体患脊髓炎的风险。但具体的遗传机制还在进一步研究中，不同的遗传基因位点可能影响机体的免疫调节功能，从而使个体更容易受到各种致病因素的影响而发生脊髓炎。
其他少见因素
中毒因素： 某些化学物质中毒也可能损伤脊髓，引发脊髓炎。比如某些重金属中毒，铅、汞等重金属进入人体后，可能会损害神经系统包括脊髓，导致脊髓炎症反应。不过这种中毒性脊髓炎相对较为少见。血管性因素： 脊髓的血管病变，如脊髓血管梗死、出血等，也可能导致脊髓组织缺血、缺氧或直接损伤脊髓神经组织，引发脊髓炎。例如脊髓血管梗死，由于供应脊髓的血管发生堵塞，脊髓局部组织缺血坏死，进而出现脊髓炎症样改变。