皮质醇增多症的病因主要有以下几方面。首先，垂体性皮质醇增多症较为常见，约占70%左右。这是因为垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）过多，导致双侧肾上腺皮质增生并分泌过量皮质醇。比如垂体微腺瘤可引起ACTH分泌增多，进而引发皮质醇增多症。
垂体性病因
垂体促肾上腺皮质激素瘤： 垂体存在促肾上腺皮质激素瘤时，会异常分泌过多的促肾上腺皮质激素，刺激肾上腺皮质增生，使得皮质醇分泌大量增加。一般通过垂体影像学检查可发现相关瘤体。垂体ACTH细胞增生： 垂体ACTH细胞呈弥漫性增生状态，也会促使ACTH分泌增多，从而引发皮质醇增多症，这种情况在儿童中相对多见一些。
肾上腺性病因
肾上腺皮质腺瘤： 肾上腺皮质腺瘤可自主分泌过多的皮质醇，不受垂体ACTH的正常调控。这种腺瘤大多是单侧单发的，瘤体一般较小，直径多在1 - 3厘米左右。肾上腺皮质癌： 肾上腺皮质癌较为少见，但肿瘤细胞会自主大量分泌皮质醇，导致体内皮质醇水平异常升高。这类癌肿往往体积较大，还可能伴有局部侵犯或转移等情况。
异位性病因
异位ACTH综合征： 是由于身体其他部位的肿瘤分泌了促肾上腺皮质激素样物质，从而引起皮质醇增多。例如小细胞肺癌、胸腺癌等肿瘤组织会分泌类似ACTH的物质，刺激肾上腺皮质分泌过多皮质醇。这种情况约占皮质醇增多症病因的10% - 15%左右。