白塞氏病的具体病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与遗传因素、感染因素和免疫异常等有关。遗传方面，有研究显示约10%~20%的白塞氏病患者有家族史，存在特定基因易感性；感染因素中，病毒感染（如单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒等）和细菌感染（如链球菌、结核杆菌等）可能会诱发该病；免疫异常则是指人体免疫系统出现紊乱，导致自身免疫反应攻击自身组织，从而引发一系列炎症反应。
遗传因素相关
基因关联： 白塞氏病具有一定的遗传倾向，研究发现人类白细胞抗原（HLA） - B51基因与白塞氏病的发病密切相关，携带HLA - B51基因的人群患白塞氏病的风险比不携带该基因的人群高很多，大约有50%~60%的白塞氏病患者携带HLA - B51基因。家族聚集性： 如果家族中有亲属患有白塞氏病，那么其他家族成员患病的几率会比普通人群高。比如一个家庭中父母一方患有白塞氏病，其子女患病的风险会比没有家族史的孩子高2~3倍左右。
感染因素影响
病毒感染方面： 单纯疱疹病毒感染可能是诱因之一。有研究表明，在白塞氏病患者的病变组织中曾分离出单纯疱疹病毒，而且患者在发病前往往有单纯疱疹病毒感染的经历，如口唇疱疹反复发作后出现白塞氏病相关症状。丙型肝炎病毒感染也被认为与白塞氏病有关，部分白塞氏病患者合并有丙型肝炎病毒感染，当丙型肝炎病毒感染得到控制后，白塞氏病的一些症状也可能会有所缓解。细菌感染方面： 链球菌感染可能引发免疫反应从而导致白塞氏病。有研究发现，白塞氏病患者体内针对链球菌的抗体水平升高，当清除链球菌感染后，部分患者的病情会改善。结核杆菌感染也被怀疑与白塞氏病相关，在一些地区，白塞氏病的发病与结核杆菌感染的流行情况有一定关联，对于怀疑由结核杆菌感染诱发的白塞氏病患者，进行抗结核治疗后病情可能会好转。
免疫异常机制
自身免疫反应： 正常情况下，人体免疫系统能够识别和清除外来病原体，但在白塞氏病患者体内，免疫系统出现异常，产生了自身抗体，这些自身抗体攻击自身的血管等组织。例如，患者体内会出现抗内皮细胞抗体等，这些抗体与血管内皮细胞结合，引发炎症反应，导致血管壁受损、血管狭窄等一系列病理改变，进而出现口腔溃疡、眼部炎症、生殖器溃疡等白塞氏病的典型症状。免疫细胞异常： T淋巴细胞和B淋巴细胞在白塞氏病的免疫异常中起到重要作用。T淋巴细胞的功能失调会导致免疫调节失衡，B淋巴细胞会产生过多的自身抗体和炎症因子。比如辅助性T细胞1（Th1）和辅助性T细胞2（Th2）的平衡被打破，Th1细胞功能亢进，分泌过多的干扰素 - γ等细胞因子，促进炎症反应的发生和发展，从而引发白塞氏病的各种临床表现。