白塞氏病的具体病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。目前认为遗传因素在白塞氏病的发病中起到一定作用，有研究显示白塞氏病患者中人类白细胞抗原-B51（HLA-B51）阳性率较高，在某些地区人群中，HLA-B51阳性者患白塞氏病的风险比阴性者高很多。
遗传因素方面
基因关联： 人类白细胞抗原系统中的HLA-B51基因与白塞氏病的发病密切相关。携带HLA-B51基因的人群，相对于不携带该基因的人群，患白塞氏病的概率明显增高。例如在一些白塞氏病高发地区，HLA-B51基因的携带频率较高。遗传易感性： 白塞氏病具有一定的家族聚集倾向，也就是说如果家族中有亲属患有白塞氏病，那么其他家族成员患该病的风险会比普通人群高。这提示遗传因素在白塞氏病的发病中占据重要地位，但不是唯一的致病因素，因为并非所有携带相关基因的人都会发病。
感染因素影响
病毒感染： 有研究推测某些病毒感染可能与白塞氏病的发生有关。比如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等，这些病毒感染可能会触发人体的免疫反应，导致自身免疫机制紊乱，进而引发白塞氏病。不过目前关于病毒感染具体如何引发白塞氏病的详细机制还在进一步研究中。细菌感染： 部分研究认为细菌感染也可能是诱因之一。像链球菌、结核杆菌等感染，可能通过激发人体的免疫应答，使得免疫系统错误地攻击自身组织，从而参与到白塞氏病的发病过程中。但具体的细菌感染途径和作用机制还需要更多的研究来证实。
免疫异常机制
自身免疫反应： 白塞氏病患者存在明显的免疫异常。免疫系统会错误地将自身的一些组织当作外来异物进行攻击，导致血管炎等一系列病理改变。例如患者体内会出现多种自身抗体，免疫细胞的功能也会发生紊乱，使得炎症反应持续存在，进而出现口腔、眼部、生殖器等部位的溃疡以及其他系统的病变。细胞免疫失调： T淋巴细胞等免疫细胞在白塞氏病的发病中起着关键作用。T细胞的异常活化会导致细胞因子分泌失衡，引发过度的炎症反应。比如Th1和Th2细胞亚群的平衡被打破，Th1细胞相关的细胞因子分泌增多，加剧炎症损伤，参与到白塞氏病的组织破坏和病变发展过程中。