白塞氏病的病因目前尚未完全明确，可能与遗传因素、感染因素和免疫异常等有关。研究发现，白塞氏病具有一定的遗传易感性，有研究显示某些人类白细胞抗原（HLA）基因与白塞氏病的发病相关。
遗传因素方面
基因关联： 多个研究表明，白塞氏病的发病与人类白细胞抗原B51（HLA-B51）密切相关。在白塞氏病患者中，HLA-B51阳性率明显高于正常人群，比如在一些地区的白塞氏病患者中，HLA-B51阳性率可高达50% - 90%左右，但并非所有携带HLA-B51基因的人都会发病，说明遗传因素只是发病的一个方面，还需要其他因素共同作用。
感染因素方面
病毒感染： 有研究认为病毒感染可能是诱发白塞氏病的因素之一。例如，单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等感染可能会触发免疫系统的异常反应。当人体感染这些病毒后，病毒的某些成分可能会作为抗原，激活免疫系统，导致免疫细胞异常活化，进而引发血管炎等一系列病理改变，最终导致白塞氏病的发生。细菌感染： 细菌感染也可能与白塞氏病有关。像链球菌、结核杆菌等感染都被怀疑与白塞氏病的发病有联系。比如结核杆菌感染，有部分白塞氏病患者在经过抗结核治疗后，病情有所缓解，这提示结核杆菌感染可能参与了白塞氏病的发病过程。
免疫异常方面
免疫系统失调： 白塞氏病患者存在明显的免疫异常。免疫系统中的T淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫细胞功能出现紊乱。T淋巴细胞亚群失衡，辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc）的比例发生改变，Th1/Th2细胞因子平衡失调，导致炎症因子如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 2（IL - 2）等大量释放，这些炎症因子会引起血管的炎症反应，导致血管壁受损、通透性增加等，从而出现白塞氏病的一系列临床表现，如口腔溃疡、生殖器溃疡、眼部炎症等。