间质性肺炎的病因较为复杂，可能由多种因素引起。比如，约有30%的间质性肺炎病因不明，而已知的因素中，环境因素是常见的一方面，像长期吸入有机粉尘，如农民接触的发霉干草中的嗜热放线菌等，就可能引发间质性肺炎；还有无机粉尘，长期吸入石英等粉尘也会增加患病风险。
自身免疫性疾病相关因素
自身免疫性疾病关联： 一些自身免疫性疾病可继发间质性肺炎，比如类风湿关节炎患者，约有10% - 30%的可能出现间质性肺炎。系统性红斑狼疮患者也可能并发间质性肺炎，这是因为自身免疫系统紊乱，攻击肺部组织导致炎症损伤。
药物因素
药物诱发情况： 某些药物也可能引起间质性肺炎，像胺碘酮这种用于治疗心律失常的药物，在长期使用过程中，约有1% - 3%的患者会出现间质性肺炎的不良反应。还有博来霉素，常用于癌症化疗，使用后也可能导致间质性肺炎的发生，这是由于药物对肺部细胞的毒性作用，引发炎症反应。
感染因素
感染相关引发： 病毒感染是常见的引发间质性肺炎的原因之一，比如流感病毒、巨细胞病毒等感染后，可能损伤肺部组织，引发间质性肺炎。细菌感染中，如肺炎支原体感染，也有可能导致间质性肺炎的出现，病原体在肺部繁殖，引起炎症反应，逐步发展为间质性肺炎。