肝癌的发生是多种因素共同作用的结果。据统计，大约80%的肝癌与乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）感染、长期大量饮酒、非酒精性脂肪性肝病等因素密切相关。
一、病毒性肝炎因素
乙肝病毒感染： 乙肝病毒持续感染是引发肝癌的重要危险因素之一。全球约有2.57亿慢性乙肝感染者，我国是乙肝高发区，约有9000万乙肝病毒携带者。乙肝病毒感染后，病毒的基因会整合到肝细胞的基因组中，导致肝细胞的异常增殖和癌变。丙肝病毒感染： 丙肝病毒感染也是导致肝癌的常见原因。慢性丙肝感染者中，约有10%~30%会发展为肝硬化，进而增加肝癌的发生风险。
二、酒精因素
长期大量饮酒： 长期大量饮酒可引起酒精性肝病，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化。在酒精性肝硬化基础上，发生肝癌的几率明显增高。一般来说，每日饮酒量超过40克酒精（相当于500毫升啤酒或100毫升白酒），持续10年以上，患肝癌的风险会显著增加。
三、代谢因素
非酒精性脂肪性肝病： 随着肥胖率的上升，非酒精性脂肪性肝病的发病率也逐年增高。非酒精性脂肪性肝病可逐渐进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化，最终发展为肝癌。肥胖人群中，约有20%~30%患有非酒精性脂肪性肝病，其中部分会进展为肝癌。糖尿病： 糖尿病患者患肝癌的风险也有所增加。糖尿病会导致体内代谢紊乱，胰岛素抵抗等情况，影响肝脏的正常功能，增加肝癌的发生几率。
四、其他因素
黄曲霉毒素暴露： 长期食用被黄曲霉毒素污染的食物，如霉变的玉米、花生等，黄曲霉毒素B1是强致癌物，可诱发肝癌。在一些肝癌高发地区，粮食受黄曲霉毒素污染较为严重。遗传因素： 某些遗传性疾病也与肝癌的发生有关，如遗传性血色病等。有肝癌家族史的人，患肝癌的风险相对较高，但这并不是绝对的，只是相对增加了患病的可能性。