结肠癌的发生是多种因素综合作用的结果。目前认为，大约80%的结肠癌由环境因素与遗传因素共同作用导致。其中遗传因素方面，家族性腺瘤性息肉病等遗传性疾病会大幅增加患结肠癌风险，有这类家族史的人群患病几率比普通人高很多。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得细胞在分裂过程中容易出现基因错误累积，进而引发结肠黏膜细胞的异常增殖，最终发展为结肠癌，一般在中青年时期就可能发病。基因突变遗传： 如果家族中有直系亲属患过结肠癌，那么家族成员携带相关突变基因的概率会升高，比如APC基因等的突变，会使结肠上皮细胞的生长调控出现紊乱，增加结肠癌的发生风险。
环境与生活方式因素
饮食因素： 长期高脂肪、低纤维饮食是重要诱因。高脂肪饮食会使肠道内的胆汁酸和中性固醇含量增加，这些物质在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加，从而诱发结肠癌。例如，每天脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患结肠癌的风险比脂肪摄入量低于总热量20%的人群高约2倍。吸烟饮酒： 吸烟时产生的多环芳烃、亚硝胺等致癌物质会经血液循环进入肠道，损伤肠道细胞的DNA，引起细胞的癌变。长期大量饮酒会破坏肠道黏膜屏障，影响肝脏对毒素的代谢功能，间接增加结肠癌的发病几率，有研究表明，长期每日饮酒量超过50克（相当于中度白酒100毫升左右）的人群，结肠癌发病风险较不饮酒人群升高。
肠道疾病因素
结肠慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长，炎症长期刺激结肠黏膜，会使结肠黏膜反复发生损伤 - 修复过程，在此过程中容易出现基因的异常改变，进而导致结肠上皮细胞恶变形成结肠癌，一般病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患结肠癌的风险明显增加，比正常人高5 - 10倍。肠道息肉： 尤其是腺瘤性息肉，这是结肠癌的癌前病变。腺瘤性息肉会随着时间推移逐渐增大，并且其中的腺上皮细胞会出现不典型增生，若不及时治疗，部分腺瘤性息肉会发展为结肠癌，一般直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变几率可达到10%以上。