桥本氏病确切病因尚未完全明确，一般认为是遗传与环境因素共同作用的结果。有研究显示，约15%~20%的桥本氏病患者有家族遗传倾向。
遗传因素方面
基因易感性： 多个基因与桥本氏病的发病相关，比如甲状腺过氧化物酶基因（TPO）等。如果家族中有亲属患桥本氏病，那么家族成员患该病的风险比普通人群要高一些。有数据表明，在有桥本氏病家族史的人群中，其发病风险比无家族史人群高2~3倍左右。
环境因素方面
感染因素
病毒感染： 某些病毒感染可能会诱发桥本氏病。例如，柯萨奇病毒、EB病毒等感染可能会影响甲状腺细胞的免疫功能，导致自身免疫反应的发生。有研究发现，在桥本氏病患者的甲状腺组织中，有时能检测到相关病毒的痕迹。细菌感染： 一些细菌感染也可能与桥本氏病的发病有一定关联，但相对病毒感染来说，证据相对弱一些。不过，细菌感染引起的炎症反应可能会打破甲状腺的免疫平衡，增加患病风险。
碘摄入因素
碘过量或不足： 碘是甲状腺合成甲状腺激素的重要原料。碘摄入过量或不足都可能影响甲状腺的正常功能，进而诱发自身免疫反应导致桥本氏病。比如，在一些碘摄入过量地区，桥本氏病的发病率相对较高。有研究统计，碘摄入过多地区的桥本氏病患病率比碘摄入适宜地区高出约10%左右。而碘摄入不足的地区，也有部分研究提示可能与桥本氏病的发病存在一定联系。
其他环境因素
应激因素： 长期的精神应激、过度劳累等也可能对桥本氏病的发病产生影响。长期处于高压力状态下，人体的免疫系统会受到一定影响，可能会诱发自身免疫性的甲状腺疾病，包括桥本氏病。例如，一些长期从事高强度工作、精神高度紧张的人群，患桥本氏病的风险可能会有所增加。