营养性巨幼红细胞性贫血主要是由于缺乏维生素B₁₂或叶酸引起的，其中体内维生素B₁₂储存量不足的婴儿，6个月以后就可能发病。
一、维生素B₁₂缺乏的病因
摄入不足： 母乳中维生素B₁₂含量较低，如果母亲饮食中缺乏维生素B₁₂，婴儿通过母乳获取的量就会不足。比如纯母乳喂养且母亲长期素食的婴儿，就容易出现维生素B₁₂摄入不足的情况。吸收障碍： 一些疾病会影响维生素B₁₂的吸收，像胃肠道疾病，如慢性腹泻、局限性回肠炎、热带口炎性腹泻等，会破坏肠道正常的吸收功能，导致维生素B₁₂无法被有效吸收利用。
二、叶酸缺乏的病因
摄入不足： 婴儿如果单纯以羊奶喂养，就容易缺乏叶酸，因为羊奶中叶酸含量较低。另外，年长儿如果长期偏食，不爱吃新鲜绿叶蔬菜、水果等富含叶酸的食物，也会造成叶酸摄入不足。需要量增加： 婴幼儿生长发育迅速，对叶酸的需要量增多。如果此时没有及时补充足够的叶酸，就容易发生缺乏。比如早产儿、新生儿生长快，对叶酸的需求比足月儿多，如果补充不及时就易缺乏。药物影响： 一些药物会干扰叶酸的代谢，从而导致缺乏。例如长期服用抗癫痫药物（如苯妥英钠、苯巴比妥），这些药物会影响叶酸的代谢过程，使叶酸利用障碍。
三、其他相关因素
疾病因素： 某些先天性代谢疾病也可能与营养性巨幼红细胞性贫血的发生有关，比如先天性胸腺发育不全等疾病，会影响机体对维生素B₁₂和叶酸的代谢及利用，进而引发贫血。遗传因素： 个别情况下，遗传因素也可能在营养性巨幼红细胞性贫血的发病中起到一定作用，虽然相对少见，但也不能忽视，比如某些遗传性叶酸代谢障碍相关的疾病。