胆管癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，约1/3的胆管癌与胆管结石相关，胆管结石长期刺激胆管黏膜，可能引发恶变。
一、基础疾病相关因素
胆管结石：胆管内存在结石时，结石会反复摩擦胆管壁，导致胆管黏膜损伤、慢性炎症，长期的炎症刺激会增加胆管癌的发生风险。据统计，有胆管结石病史的人群患胆管癌的几率比无结石人群高很多。华支睾吸虫感染：长期感染华支睾吸虫的人群，虫体在胆管内寄生，会引起胆管上皮细胞增生，进而增加胆管癌发生的可能性。在一些华支睾吸虫病流行地区，胆管癌的发病率相对较高。
二、遗传因素影响
家族遗传倾向：某些遗传性综合征与胆管癌的发生有关，比如Caroli病患者，其胆管先天性异常，发生胆管癌的风险明显高于正常人。如果家族中有胆管癌患者，那么家族成员患胆管癌的遗传易感性会增加，但这并不是绝对会发病，只是相对风险升高。
三、生活方式相关
吸烟：长期吸烟的人，烟草中的多种致癌物质会进入人体，随着血液循环等途径影响胆管等器官，增加胆管癌的发病风险。有研究表明，吸烟者患胆管癌的几率比不吸烟者高出一定比例。肥胖：肥胖人群往往存在代谢紊乱等问题，体内的一些激素水平和代谢产物的变化可能会对胆管细胞产生不良影响，从而增加胆管癌的发生风险。肥胖者应注意通过合理饮食和运动来控制体重，降低相关疾病风险。