肛瘘主要是由肛管直肠周围脓肿引起的，约90%的肛瘘是因直肠肛管周围脓肿自行破溃或切开引流后处理不当发展而来。比如，肛周脓肿发生后，若没有得到彻底有效的治疗，感染灶持续存在，就容易形成肛瘘。
肛周脓肿相关因素
肛腺感染： 肛腺开口于肛管直肠交界处的肛窦处，肛窦易受损伤及细菌的侵袭，感染后可蔓延至肛腺。肛腺一旦感染，炎症会向周围蔓延，进而可能引发肛周脓肿，若未及时控制，就有可能发展为肛瘘。一般来说，肛窦感染引发肛腺炎是导致肛瘘形成的常见起始因素。肛周脓肿处理不当： 如果肛周脓肿在初期没有得到正确的处理，比如切开引流不彻底，脓腔残留，或者引流口过早闭合，都可能使感染持续，从而形成肛瘘。例如，有的肛周脓肿患者在切开排脓后，引流条更换不及时，导致脓腔引流不畅，就容易迁延不愈形成肛瘘。
特异性炎症疾病影响
克罗恩病： 这是一种慢性炎性肉芽肿性疾病，可累及胃肠道各部位。当累及肛管直肠时，容易出现肠道炎症、溃疡等病变，进而引发肛瘘。克罗恩病导致的肛瘘往往比较复杂，治疗也相对困难。研究发现，约有10% - 20%的克罗恩病患者会并发肛瘘。溃疡性结肠炎： 主要累及直肠和结肠黏膜及黏膜下层。当病情累及肛周时，也可能引起肛周炎症，增加肛瘘的发生风险。溃疡性结肠炎患者发生肛瘘的概率相对较低，但一旦发生，也需要引起重视。
其他少见因素
直肠肛管外伤： 比如会阴部受外伤，像枪弹伤、金属异物、肛管直肠器械检查等损伤，细菌可侵入伤口引发感染，进而形成肛瘘。例如，进行肛管直肠镜检查时操作不当造成直肠肛管损伤，若后续护理不当，就可能导致感染形成肛瘘。不过这种因外伤导致的肛瘘相对少见。结核杆菌感染： 结核杆菌可侵犯肛周组织，引起结核性脓肿，脓肿破溃后也可能形成肛瘘。但结核杆菌感染导致的肛瘘在临床上较为罕见，多有结核病史或接触史等相关表现。