系统性红斑狼疮引起的原因目前尚未完全明确，但研究发现多种因素相互作用可能导致发病。一般认为遗传因素在其中起到重要作用，据统计，有系统性红斑狼疮家族史的人群患病风险比无家族史人群高。
遗传因素方面
基因携带倾向： 某些特定基因的携带会增加患系统性红斑狼疮的风险。例如，人类白细胞抗原（HLA）系统中的一些基因与该病的易感性相关。如果家族中有直系亲属患有系统性红斑狼疮，那么其他家族成员携带相关易感基因的概率会升高。遗传易感性传递： 遗传不是绝对会发病，但会将易感性传递给后代，使得后代比普通人更易受到环境等因素的触发而发病。
环境因素影响
紫外线照射： 紫外线中的紫外线B（UVB）和紫外线A（UVA）都可能诱发系统性红斑狼疮。长期暴露在阳光下的人群，尤其是皮肤较白的人，患病风险相对较高。比如在夏季阳光强烈时，没有做好防晒措施长时间外出的人，皮肤接触紫外线后，可能会引发免疫系统异常，进而增加患系统性红斑狼疮的几率。某些药物作用： 部分药物可能诱发系统性红斑狼疮样症状。像肼屈嗪、普鲁卡因胺等药物，长期服用的人群中，有一定比例可能出现类似系统性红斑狼疮的临床表现。
雌激素水平影响
女性高发倾向： 系统性红斑狼疮在女性中的发病率明显高于男性，尤其是育龄期女性。这与雌激素水平密切相关。雌激素可以影响免疫系统的功能，在青春期、孕期等雌激素水平波动较大的时期，女性体内雌激素水平升高，可能会刺激免疫系统，导致免疫系统失衡，从而增加患系统性红斑狼疮的风险。例如，青春期女性随着雌激素分泌增加，患病风险相对上升，而怀孕期间由于雌激素水平大幅变化，也可能使病情加重或诱发疾病。