强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但主要与遗传因素、感染因素和免疫因素有关。其中遗传因素比较关键，据研究，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），HLA - B27阳性者患强直性脊柱炎的风险比阴性者高得多。
遗传因素方面
基因遗传倾向： 强直性脊柱炎具有明显的家族遗传聚集性。如果家族中有亲属患有强直性脊柱炎，那么其他家庭成员患病的概率会比普通人群高。例如，在有强直性脊柱炎患者的家庭中，子女患该病的风险比无家族史人群高出不少比例。HLA - B27基因关联： 人类白细胞抗原B27（HLA - B27）与强直性脊柱炎的发病密切相关。携带HLA - B27基因的人，相对更容易患上强直性脊柱炎，但不是携带了就一定会发病，只是发病风险增加。
感染因素方面
肠道感染影响： 某些肠道细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关。比如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌，其某些成分与人体自身组织有相似之处，当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，进而引发强直性脊柱炎相关的炎症反应。泌尿生殖道感染关联： 泌尿生殖道的一些感染也可能和强直性脊柱炎的发生有联系。例如，衣原体等病原体感染后，可能通过免疫反应等途径影响到脊柱关节等部位，增加患强直性脊柱炎的可能性。
免疫因素方面
免疫系统异常激活： 强直性脊柱炎患者的免疫系统存在异常。正常情况下，免疫系统会抵御外来病原体的入侵，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统会错误地攻击自身的关节组织，尤其是骶髂关节和脊柱等部位，导致关节出现炎症、疼痛、僵硬等一系列症状，进而影响关节的正常结构和功能。炎症介质参与： 在免疫反应过程中，会有多种炎症介质参与其中。比如肿瘤坏死因子等炎症因子会大量释放，这些炎症因子会促进关节部位的炎症反应，进一步加重强直性脊柱炎的病情，导致关节的破坏和畸形等情况的发生。