强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现与遗传、感染和免疫等因素有关。其中遗传因素比较突出，据统计，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）基因相关，HLA - B27阳性者患强直性脊柱炎的风险比阴性者高很多倍。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有强直性脊柱炎，那么其他家庭成员患病的几率会增加。比如，父母一方患有强直性脊柱炎，子女患病的概率大约在10% - 20%左右。HLA - B27基因关联： HLA - B27基因是一个重要的遗传标记，携带HLA - B27基因的人相对更容易患上强直性脊柱炎，但并不是携带该基因就一定会发病，只是发病风险升高。
感染因素方面
肠道感染影响： 某些肠道细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌，其某些成分与人体自身组织有相似之处，人体免疫系统在攻击这些细菌时，可能会误伤到自身的关节组织，尤其是脊柱关节，从而引发强直性脊柱炎。泌尿生殖系统感染关联： 泌尿生殖系统的一些感染也可能和强直性脊柱炎的发病有一定联系，不过相对肠道感染来说，关联程度可能稍低一些，但也是病因中不可忽视的一方面。
免疫因素方面
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统出现异常时，会导致炎症反应的发生。在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统会错误地攻击脊柱、骶髂关节等部位的组织，引起慢性炎症，进而导致脊柱关节的粘连、融合等病变，影响关节的正常功能。细胞因子失衡： 患者体内的一些细胞因子会出现失衡的情况，比如肿瘤坏死因子等细胞因子水平升高，这些细胞因子会促进炎症的发展，加重强直性脊柱炎患者关节的炎症表现，导致疼痛、僵硬等症状的出现。