强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，一般认为与遗传、感染和免疫等因素有关。遗传方面，有研究显示约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）密切相关，HLA - B27阳性者患强直性脊柱炎的风险比阴性者高许多倍；感染因素上，某些肠道细菌感染可能触发免疫反应，从而诱发强直性脊柱炎，比如肺炎克雷伯杆菌等可能与该病发病相关；免疫因素也起到作用，自身免疫系统紊乱，导致炎症攻击脊柱、骶髂关节等部位，引发炎症反应，出现疼痛、僵硬等症状。
遗传因素相关
HLA - B27的关联： HLA - B27是一种人类白细胞抗原，大量研究发现，强直性脊柱炎患者中HLA - B27阳性率可高达90%左右，而普通人群中HLA - B27阳性率仅为4% - 8%，这表明遗传因素中的HLA - B27基因与强直性脊柱炎的发病密切相关。如果家族中有强直性脊柱炎患者，那么家族成员中HLA - B27阳性者患该病的风险比常人明显增高。遗传的传递特点： 强直性脊柱炎的遗传不是简单的显性或隐性遗传模式，而是多基因参与的遗传易感性。父母一方患有强直性脊柱炎时，子女患病风险比普通人高10% - 20%左右；若父母双方都患病，子女患病风险会进一步升高，可能达到30% - 50%。
感染因素相关
肠道细菌感染关联： 肺炎克雷伯杆菌与强直性脊柱炎的发病有一定联系。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯杆菌的携带率明显高于正常人。这种细菌的某些成分与人体自身组织有相似结构，当人体感染该细菌后，免疫系统在攻击细菌时，可能误将自身脊柱、骶髂关节等部位的组织当作外来病原体进行攻击，引发炎症反应，逐步导致强直性脊柱炎的发生。其他感染的潜在影响： 泌尿生殖道感染等其他部位的感染也可能对强直性脊柱炎的发病有影响，但相对肠道感染来说证据稍弱一些。不过一旦发生这些部位的感染，也需要引起重视，因为有可能诱发或加重强直性脊柱炎的病情。
免疫因素相关
自身免疫紊乱表现： 在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现异常，会产生多种自身抗体和炎症因子。例如肿瘤坏死因子 - α等炎症因子大量增多，这些炎症因子会促使脊柱、骶髂关节等部位的滑膜、关节囊等组织发生炎症反应，导致局部充血、水肿，进而出现疼痛、僵硬，长期炎症还可能导致关节粘连、骨质破坏等病变。免疫调节失衡： 正常情况下免疫系统能维持自身稳定，但在强直性脊柱炎患者中，免疫调节机制出现失衡。T淋巴细胞等免疫细胞的功能发生异常，不能正常发挥免疫监视和调节作用，使得炎症反应持续存在，不断损伤脊柱等关节部位，最终引发强直性脊柱炎的一系列症状。