强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，不过有多种因素与之相关。一般认为遗传因素占比较重要的地位，据研究显示，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）基因相关，HLA - B27阳性者患强直性脊柱炎的风险比阴性者高很多倍。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有强直性脊柱炎，那么其他家族成员患病的几率会明显增加。比如父母一方患有强直性脊柱炎，子女患病的概率大约在10% - 20%左右。基因关联细节： HLA - B27基因携带率在强直性脊柱炎患者中高达90%以上，而在普通人群中只有5% - 10%左右携带该基因，这充分表明基因遗传在强直性脊柱炎发病中起着关键作用。
感染因素影响
肠道细菌感染： 某些肠道细菌，如肺炎克雷伯杆菌等，可能与强直性脊柱炎的发病有关。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯杆菌的携带率明显高于正常人。这些细菌可能通过分子模拟机制，引发自身免疫反应，从而导致强直性脊柱炎的发生。其他感染关联： 泌尿系统感染等其他部位的感染也可能在一定程度上诱发强直性脊柱炎，但相对肠道感染来说，关联程度稍弱一些。
免疫因素作用
自身免疫紊乱： 人体的免疫系统出现异常时，容易攻击自身组织。在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统会错误地攻击关节组织，尤其是骶髂关节和脊柱关节等部位，导致关节炎症、疼痛、僵硬等一系列症状的出现。免疫系统中的一些细胞因子，如肿瘤坏死因子等，在强直性脊柱炎的发病过程中起到了重要的介导作用，它们会促使炎症反应的发生和发展。免疫调节失衡： 正常情况下免疫系统处于平衡状态，而强直性脊柱炎患者体内免疫调节机制出现失衡，使得免疫细胞的功能和数量发生异常，进一步加剧了对关节组织的损伤。