骨髓炎主要是由细菌感染引起的，其中金黄色葡萄球菌是常见的致病菌。大约50%以上的慢性骨髓炎是由金黄色葡萄球菌导致的。
创伤相关因素
开放性伤口感染： 当皮肤出现开放性伤口，比如切割伤、穿透伤等，外界的细菌很容易进入伤口并感染骨骼。例如，严重的车祸导致骨头外露，伤口被污染后就容易引发骨髓炎。一般来说，开放性骨折后发生骨髓炎的概率相对较高，有研究显示开放性骨折患者中约15% - 20%可能会发展为骨髓炎。手术相关感染： 在骨科手术过程中，如果手术部位消毒不彻底，或者术后伤口护理不当，细菌就有可能侵入骨骼引发骨髓炎。像关节置换手术这种侵入性操作，术后发生骨髓炎的风险虽然不是很高，但一旦发生后果较为严重。
机体自身因素
免疫力低下人群： 患有糖尿病、艾滋病等疾病的人群，或者长期使用免疫抑制剂的人，身体免疫力下降，抵抗细菌感染的能力变弱，更容易患上骨髓炎。比如糖尿病患者由于血糖控制不佳，身体的抗感染能力降低，足部皮肤哪怕有很小的破损，都可能引发骨髓炎，而且病情往往比较顽固。血液循环不佳人群： 老年人或者患有血管疾病的人，可能存在血液循环不畅的情况。当骨骼部位的血液供应不足时，细菌更容易在局部繁殖生长。例如，下肢动脉硬化闭塞症患者，下肢血液循环差，足部发生骨髓炎的风险就会增加。
血源性感染途径
身体其他部位感染灶血行播散： 当身体其他部位有感染病灶，如肺部感染、皮肤脓肿等，细菌可通过血液循环到达骨骼部位。比如肺部的金黄色葡萄球菌感染，细菌随着血液流到骨骼，就可能在骨骼处定植引发骨髓炎。常见的是长骨的干骺端容易成为血源性骨髓炎的好发部位，因为儿童时期干骺端的血管丰富，血流缓慢，细菌容易在此处停留繁殖。