直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约85%的直肠癌与遗传易感性、生活方式及肠道慢性疾病等因素相关。
遗传因素相关
家族遗传倾向：如果家族中有亲属患有直肠癌，那么个体患直肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，这类人群在40岁左右患直肠癌的概率明显高于普通人群。还有家族性腺瘤性息肉病（FAP），患者肠道内会大量长有腺瘤性息肉，如不及时治疗，100%会发展为直肠癌，一般在青年时期就可能发病。
生活方式因素相关
饮食方面：长期高脂肪、高蛋白饮食是诱发直肠癌的重要因素。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；高蛋白饮食会增加肠道内致癌物质的产生。例如，每天摄入过多红肉（如牛肉、猪肉等）和加工肉类的人群，患直肠癌的风险比均衡饮食人群高。另外，膳食纤维摄入不足也会增加患病风险，膳食纤维能促进肠道蠕动，加快致癌物质排出体外，若膳食纤维摄入少于25克/天，就可能影响肠道健康，增加直肠癌发生几率。缺乏运动：长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触时间增加，从而增加直肠癌的发病风险。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，若长期不运动，患直肠癌风险会上升。
肠道慢性疾病因素相关
溃疡性结肠炎：这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，发生直肠癌的风险明显高于正常人。炎症长期刺激肠道黏膜，使肠道黏膜反复损伤和修复，逐渐发生癌变，而且病程越长，癌变几率越高。大肠腺瘤：大肠腺瘤是一种癌前病变，尤其是直径大于2厘米的腺瘤，癌变率较高。腺瘤性息肉会逐渐发展为腺癌，据统计，约70%的直肠癌是由腺瘤恶变而来。如果发现大肠腺瘤，应及时进行治疗，防止其恶变。