直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约85%的直肠癌与环境因素、遗传因素以及肠道慢性疾病等有关。
一、遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有直肠癌，那么个体患直肠癌的风险会增加。例如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传性疾病，患者的肠道会出现大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，有很高的几率发展为直肠癌，一般在10 - 30岁之间肠道息肉就会逐渐显现。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与直肠癌的发生密切相关，比如错配修复基因（MMR）突变等，这些基因突变会使细胞的生长调控出现紊乱，增加细胞癌变的可能性。
二、饮食与生活方式因素
饮食结构不合理： 长期高脂肪、高蛋白饮食，而膳食纤维摄入不足的人群患直肠癌的风险较高。例如，西方发达国家的直肠癌发病率相对较高，很大程度上与他们高脂肪、低纤维的饮食结构有关。高脂肪饮食会使肠道内的胆酸和中性固醇含量增加，这些物质在肠道细菌的作用下可转化为致癌物质。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人患直肠癌的风险比经常运动的人要高。运动可以促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的废物和致癌物质，长期不运动导致肠道蠕动减慢，有害物质在肠道内停留时间延长，增加了对肠道黏膜的刺激，容易引发癌变。
三、肠道慢性疾病因素
大肠腺瘤： 大肠腺瘤是一种常见的肠道良性肿瘤，但它是直肠癌的癌前病变。据统计，大约70%的直肠癌是由大肠腺瘤演变而来的。一般来说，直径大于2厘米的大肠腺瘤发生癌变的几率明显增加，而且绒毛状腺瘤的癌变风险比管状腺瘤更高。溃疡性结肠炎： 溃疡性结肠炎是一种慢性肠道炎症性疾病，如果病情反复发作，病程超过10年以上，患直肠癌的风险会显著升高。长期的炎症刺激会使肠道黏膜不断修复再生，在这个过程中容易发生基因突变，从而导致癌变，而且病程越长，癌变的可能性越大。