病理性黄疸通常是由多种原因引起的。新生儿病理性黄疸约有60%的足月儿和80%的早产儿会出现，其常见原因主要有以下几类：
胆红素生成过多
红细胞增多症： 多见于有脐带结扎延迟、胎-胎输血或双胎之间输血等情况的新生儿，过多的红细胞被破坏，使得胆红素产生增加。同族免疫性溶血： 如ABO血型不合或Rh血型不合等，母亲与胎儿的血型不合，母体的抗体通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞，导致胆红素生成过多。
肝脏胆红素代谢障碍
肝细胞摄取胆红素能力低下： 早产儿的肝细胞内Y、Z蛋白含量低，生后5-10天才达到足月儿水平，所以早产儿更容易出现摄取胆红素障碍。肝脏结合胆红素功能差： 肝细胞内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT）的含量及活性不足，会影响胆红素的结合过程。新生儿出生后该酶活性约为成人的1%，生后1周才逐渐增加。
胆汁排泄障碍
新生儿肝炎： 多由病毒感染引起，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒等，病毒可损伤肝细胞，导致胆汁排泄障碍，胆红素在体内积聚。先天性胆道闭锁： 这是一种先天性疾病，胆道发育异常，导致胆汁无法正常排出，胆红素反流入血，引起黄疸。一般在出生后2周左右出现黄疸，并逐渐加重。