结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约30% - 50%的结肠癌与遗传因素有关，比如家族性腺瘤性息肉病等遗传综合征会大大增加患结肠癌的风险。另外，饮食习惯也很关键，长期高脂肪、低纤维饮食的人群，患结肠癌的几率相对较高。像西方一些高脂肪饮食为主的地区，结肠癌发病率比膳食纤维摄入充足的地区要高。
遗传因素方面
家族遗传综合征：有一些特定的遗传综合征会显著增加结肠癌发病风险。例如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传病，患者肠道内会布满腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右很可能发展为结肠癌。还有林奇综合征，也叫遗传性非息肉病性结直肠癌，这类患者发生结肠癌的风险比普通人高很多，通常在较年轻时就可能发病。
饮食习惯方面
高脂肪饮食：长期摄入高脂肪食物，会使胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可能转化为致癌物质。比如经常大量吃油炸食品、肥肉等富含高脂肪的食物，会增加结肠黏膜受到致癌物质刺激的机会，进而诱发结肠癌。低纤维饮食：膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的有害物质。如果饮食中蔬菜、水果等富含纤维的食物摄入过少，肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与结肠黏膜接触时间增加，也容易引发结肠癌。
肠道疾病影响方面
肠道慢性炎症：一些肠道慢性炎症性疾病长期不愈也可能引发结肠癌。比如溃疡性结肠炎，患者肠道黏膜长期处于炎症状态，反复的炎症刺激会导致肠道上皮细胞异常增生，逐渐发展为结肠癌。据统计，患溃疡性结肠炎超过10年的患者，发生结肠癌的风险比正常人高10 - 20倍。肠道息肉：肠道息肉是结肠癌的癌前病变之一。尤其是腺瘤性息肉，如果不及时切除，随着时间推移，部分腺瘤性息肉会发生癌变，转化为结肠癌。一般直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变几率明显增加。