结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌由环境因素与遗传因素相互作用引起，其中环境因素占比较大。
遗传因素方面
家族遗传综合征：某些遗传性疾病会显著增加结肠癌发病风险。例如家族性腺瘤性息肉病，这是一种常染色体显性遗传病，患者从青少年时期开始肠道内就会布满腺瘤性息肉，如果不及时治疗，到40岁左右几乎100%会发展为结肠癌。另外，林奇综合征也是一种常染色体显性遗传的错配修复基因缺陷疾病，携带相关突变基因的人群患结肠癌的风险比普通人高很多，女性患者还可能伴随子宫内膜癌等其他癌症风险。
生活方式因素
饮食结构：长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要诱因。比如高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增多，肠道内厌氧菌作用下会产生致癌性的类固醇物质；而低纤维饮食会导致粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加。有研究表明，每天摄入红肉超过100克，患结肠癌的风险会比摄入较少的人群高1.3倍左右。缺乏运动：运动量过少的人患结肠癌的风险也会升高。因为运动能促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的废物和有害物质，长期缺乏运动使得肠道蠕动减慢，废物堆积，增加了结肠癌的发生几率。例如，每周运动时间不足1小时的人群，患结肠癌风险比每周运动时间超过5小时的人群高约20%。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症：一些肠道慢性炎症性疾病如果长期不愈也会增加结肠癌风险。像溃疡性结肠炎，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患结肠癌的风险比正常人高5 - 10倍。炎症长期刺激肠道黏膜，导致黏膜反复修复，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发癌变。另外，克罗恩病也属于慢性肠道炎症性疾病，虽然相对溃疡性结肠炎患癌风险没那么高，但长期患病也会增加结肠癌的发生可能性。