结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌由环境因素与遗传易感性相互作用引起，其中年龄是一个重要因素，通常40岁以上人群患结肠癌的风险逐渐增加。
遗传因素方面
家族遗传综合征： 某些遗传性疾病会显著增加结肠癌风险，如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传病，患者体内会大量长出腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右几乎都会发展为结肠癌。还有林奇综合征，也叫遗传性非息肉病性结直肠癌，患者患结肠癌的风险比普通人高很多，通常在40 - 50岁左右就可能发病。
饮食因素方面
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，比如油炸食品、肥肉等，同时膳食纤维摄入不足，像蔬菜、水果、全谷类食物吃得少，会影响肠道蠕动，使肠道内的有害物质停留时间延长，增加结肠癌的发病几率。有研究表明，高脂肪饮食人群患结肠癌的风险比低脂肪饮食人群高约2 - 3倍。腌制、烟熏食物： 腌制的咸菜、火腿以及烟熏的腊肉、香肠等食物中含有较多的致癌物质，如亚硝酸盐等，长期食用会增加患结肠癌的风险。经常吃这类食物的人，患结肠癌的可能性比很少吃的人要高。
肠道疾病因素方面
结肠息肉： 结肠息肉尤其是腺瘤性息肉是结肠癌的癌前病变。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变的几率较高。如果结肠内有多个息肉，如家族性腺瘤性息肉病患者肠道内有大量息肉，那么发展为结肠癌的风险就会大大增加。炎症性肠病： 像溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，炎症反复刺激肠道黏膜，会使肠道黏膜不断修复再生，在这个过程中容易发生基因突变，从而增加结肠癌的发病风险。一般溃疡性结肠炎病史超过10年的患者，患结肠癌的风险明显升高。