结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌是由环境因素与遗传因素相互作用引起的。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有结肠癌，那么个体患结肠癌的风险会增加。例如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传性疾病，患者在青少年时期肠道就会出现大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，到40岁左右几乎都会发展为结肠癌。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与结肠癌发生密切相关，比如APC基因、KRAS基因等发生突变时，会导致肠道细胞异常增殖，增加患结肠癌的几率。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，肠道内的厌氧菌能将胆汁酸代谢为致癌物质；而低纤维饮食会使粪便通过肠道的时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加。例如，每天摄入过多红肉（如牛肉、猪肉）、油炸食品等高脂肪食物，同时蔬菜、粗粮摄入不足的人群，患结肠癌风险比饮食均衡的人高。缺乏运动： 缺乏体育锻炼会导致肠道蠕动减慢，粪便中的致癌物质在肠道内停留时间延长，容易被肠黏膜吸收，从而增加结肠癌发生的可能性。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，若长期不运动，患结肠癌风险会上升。
肠道疾病影响
肠道慢性炎症： 像溃疡性结肠炎、克罗恩病等慢性肠道炎症性疾病，如果长期不愈，肠道黏膜反复受到炎症刺激，会逐渐发生异型增生，进而发展为结肠癌。据统计，溃疡性结肠炎患者患结肠癌的风险比正常人高10 - 20倍，患病10年以上的患者，结肠癌发生率会明显增加。肠息肉： 肠道息肉尤其是腺瘤性息肉是结肠癌的癌前病变。腺瘤性息肉越大、数目越多，发生癌变的几率越高。比如直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率可达到50%左右。如果能在早期发现并切除肠息肉，就能有效降低结肠癌的发生风险。