硬皮病确切病因尚不明确，可能与遗传因素、环境因素、免疫异常等多种因素有关。研究发现，约15%的硬皮病患者有家族史，遗传基因可能在发病中起到一定作用。
遗传因素相关情况
遗传易感性：有研究表明，某些基因的突变或多态性与硬皮病的发病风险增加相关。例如，人类白细胞抗原（HLA）基因区域的一些基因变异可能使个体更容易患上硬皮病。不过，单纯的遗传因素并不一定就会导致发病，只是增加了患病的倾向。
环境因素影响
化学物质接触：长期接触某些化学物质可能是诱发硬皮病的环境因素之一。比如，长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅等物质的人群，患硬皮病的风险可能会升高。有调查显示，在职业环境中频繁接触这类化学物质的工人，硬皮病的发病率比一般人群要高一些。病毒感染：某些病毒感染可能与硬皮病的发病有关。例如，有研究发现，部分硬皮病患者在发病前有过病毒感染史，像EB病毒、巨细胞病毒等感染可能会触发自身免疫反应，进而导致硬皮病的发生。
免疫异常方面
自身免疫反应：硬皮病是一种自身免疫性疾病，患者体内的免疫系统会错误地攻击自身的组织和器官。免疫系统中的T细胞、B细胞等免疫细胞功能出现异常，导致自身抗体产生。例如，患者体内可能会出现抗核抗体等多种自身抗体，这些抗体攻击皮肤和内脏器官的结缔组织，导致结缔组织增生、纤维化，从而出现硬皮病的一系列症状，如皮肤变硬、增厚，内脏器官受累等。