慢性粒细胞白血病的发病原因目前主要明确与费城染色体及BCR-ABL融合基因有关。大约95%的慢性粒细胞白血病患者存在Ph染色体，即9号染色体长臂上的原癌基因ABL易位到22号染色体长臂的断裂点集中区（BCR），形成BCR-ABL融合基因，该融合基因编码的蛋白具有酪氨酸激酶活性，可导致粒细胞增殖失控，从而引发慢性粒细胞白血病。
遗传因素相关情况
家族遗传倾向： 虽然慢性粒细胞白血病不是典型的单基因遗传性疾病，但有一定的家族聚集性研究发现，在某些家族中，慢性粒细胞白血病的发病风险可能会略有升高。不过这种遗传倾向并不是绝对的致病因素，只是相对增加了患病的可能性。染色体异常的遗传传递： Ph染色体的形成是一种获得性的染色体异常，通常发生在造血干细胞的体细胞中，而不是由父母遗传给子代的生殖细胞异常。不过如果家族中存在某些与染色体不稳定相关的遗传背景，可能会在一定程度上影响机体对染色体突变的修复能力，间接增加慢性粒细胞白血病的发病风险。
环境因素影响方面
电离辐射： 长期接触较高剂量的电离辐射是慢性粒细胞白血病的危险因素之一。例如，在核事故现场的人员，或者长期从事放射工作且防护不当的人员，患慢性粒细胞白血病的概率会明显高于正常人群。研究表明，受到中等剂量以上电离辐射照射后，患慢性粒细胞白血病的潜伏期可能在2 - 10年左右。化学物质接触： 某些化学物质也与慢性粒细胞白血病的发病相关。比如长期接触苯及其衍生物的人群，患慢性粒细胞白血病的风险会增加。苯在工业上广泛用作溶剂、橡胶添加剂等，长期接触苯的工人，如果工作环境中苯的浓度较高且防护措施不到位，就容易受到苯的影响，导致骨髓造血干细胞的染色体发生突变，进而引发慢性粒细胞白血病。
病毒感染关联情况
逆转录病毒相关： 有研究发现，某些逆转录病毒可能与慢性粒细胞白血病的发病存在关联。例如，小鼠白血病病毒相关的研究提示，病毒感染可能通过插入宿主基因组，影响基因的正常表达和调控。不过在人类慢性粒细胞白血病中，明确的病毒感染致病机制还不是非常确切，但一些病毒感染引起的免疫功能紊乱等情况，可能会间接影响造血干细胞的正常增殖和分化，为慢性粒细胞白血病的发生创造条件。目前对于病毒感染与慢性粒细胞白血病的具体关联机制还在进一步深入研究中。