直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。据相关统计，直肠癌的发生与以下因素密切相关。
一、遗传因素
家族遗传倾向： 约10%的直肠癌患者具有家族遗传背景。如果家族中有亲属患有直肠癌，那么其他家庭成员患直肠癌的风险会比普通人群高出2 - 3倍。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，患者在一生中患直肠癌的概率较高。基因突变影响： 一些特定的基因突变会增加患直肠癌的风险。比如APC基因（腺瘤性息肉病基因）突变，正常情况下APC基因可以抑制细胞过度增殖，当它发生突变时，细胞增殖失去控制，容易形成腺瘤，进而可能发展为直肠癌。
二、饮食因素
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，会使胆汁酸分泌增加，肠道内的次级胆汁酸含量升高，这种物质具有致癌性。而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触的时间增加，从而增加直肠癌的发生风险。例如，西方发达国家的人群由于高脂肪、低纤维饮食结构，直肠癌的发病率明显高于膳食纤维摄入较多的亚洲一些地区。腌制、烟熏食物： 腌制食物中含有较多的亚硝酸盐，在肠道内会被还原成亚硝胺，这是一种强致癌物质。烟熏食物在制作过程中会产生多环芳烃等致癌物质，长期食用这类食物会增加患直肠癌的几率。
三、肠道慢性疾病
溃疡性结肠炎： 患溃疡性结肠炎超过10年的患者，发生直肠癌的风险会显著增加。炎症长期刺激肠道黏膜，使肠道黏膜反复修复，容易发生异型增生，进而发展为直肠癌。一般来说，病程越长，风险越高，据统计，病程10 - 20年的患者，直肠癌的发生率约为10% - 20%，病程超过20年的患者，发生率可高达40%左右。直肠腺瘤： 直肠腺瘤是一种癌前病变，如果不及时治疗，随着腺瘤的增大、数目增多，恶变的可能性会增加。直径大于2厘米的腺瘤，恶变率明显升高，而且绒毛状腺瘤的恶变倾向比管状腺瘤更高。