强直性脊柱炎的发病原因目前尚未完全明确，但与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素较为重要，据研究，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），其遗传度约为80%。
遗传因素方面
基因遗传关联： HLA - B27基因是强直性脊柱炎发病的重要遗传因素。如果家族中有强直性脊柱炎患者，其亲属携带HLA - B27基因的概率相对较高，据统计，HLA - B27阳性家族成员患强直性脊柱炎的风险比普通人群高20 - 30倍。遗传易感性传递： 这种疾病的遗传不是简单的显性或隐性遗传，而是多基因参与的复杂遗传过程。父母一方携带相关基因，有可能将患病的易感性传递给子女。
感染因素方面
细菌感染关联： 某些细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如，肺炎克雷伯杆菌与强直性脊柱炎的发病有一定联系。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯杆菌的携带率明显高于正常人。感染引发免疫反应： 当人体感染这类细菌后，细菌的某些成分会作为抗原，引发人体的免疫反应。免疫系统在攻击细菌的同时，可能错误地攻击自身组织，尤其是脊柱、骶髂关节等部位的组织，从而诱发强直性脊柱炎。
免疫因素方面
免疫系统异常激活： 强直性脊柱炎患者的免疫系统存在异常。免疫系统中的一些细胞因子，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等会异常增多。这些细胞因子会导致炎症反应的发生，进而侵蚀脊柱和骶髂关节等部位，引起疼痛、僵硬等症状，并逐渐导致关节结构的破坏。免疫调节失衡： 正常情况下，人体的免疫系统有复杂的调节机制来维持平衡，但在强直性脊柱炎患者体内，这种免疫调节机制出现失衡，使得免疫系统持续处于过度活跃的状态，不断对关节等组织进行攻击，最终引发强直性脊柱炎的一系列病理改变。