直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为大约85%的直肠癌与环境因素和遗传因素相关。其中环境因素中饮食因素比较重要，比如高脂肪、高蛋白饮食的人群患直肠癌的风险相对较高。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 有直肠癌家族史的人群，患直肠癌的风险比普通人群高。例如，如果一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有患直肠癌的人，那么本人患直肠癌的风险会增加2 - 3倍。一些遗传性综合征也与直肠癌密切相关，如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者一生中患直肠癌的概率较高，通常在40岁左右就可能发病。基因突变因素： 某些基因的突变会增加患直肠癌的风险。比如APC基因、KRAS基因等的突变。APC基因是一种抑癌基因，正常情况下它可以调控细胞的生长和分裂，当APC基因发生突变时，细胞的生长调控失衡，容易发生癌变。KRAS基因的突变则与肿瘤的侵袭和转移等过程相关。
饮食因素影响
高脂肪饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌的作用下可转化为致癌物质，长期刺激肠道黏膜，增加直肠癌的发生风险。研究发现，每天脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患直肠癌的几率比脂肪摄入量低于总热量20%的人群高。低纤维饮食： 膳食纤维可以促进肠道蠕动，缩短粪便在肠道内的停留时间，减少肠道对致癌物质的吸收。如果长期饮食中缺乏蔬菜、水果等富含膳食纤维的食物，肠道蠕动减慢，致癌物质在肠道内停留时间延长，就容易诱发直肠癌。一般建议成人每天摄入膳食纤维25 - 30克，但很多人的实际摄入量远低于这个数值。
肠道慢性疾病影响
溃疡性结肠炎： 溃疡性结肠炎是一种慢性肠道炎症性疾病，病程较长，超过10年的溃疡性结肠炎患者发生直肠癌的风险明显增加。炎症长期刺激肠道黏膜，使肠道黏膜反复修复，容易发生异型增生，进而发展为直肠癌。据统计，溃疡性结肠炎患者患直肠癌的风险比普通人群高10 - 20倍。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是一种癌前病变，如果不及时治疗，部分大肠腺瘤会逐渐发展为直肠癌。尤其是直径大于2厘米的腺瘤，癌变的可能性较高。大肠腺瘤的发生与肠道黏膜的异常增生有关，长期存在的腺瘤细胞会逐渐发生基因突变等变化，最终发展为恶性肿瘤。