结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌是由环境因素与遗传因素相互作用引起的。
遗传因素方面
家族遗传综合征： 某些遗传性疾病会显著增加患结肠癌的风险。例如，家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传病，患者体内会大量长出腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右几乎都会发展为结肠癌。据统计，这类患者患结肠癌的几率比普通人高很多倍。还有林奇综合征，也叫遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），是由DNA错配修复基因缺陷引起的，患者患结肠癌、子宫内膜癌等多种癌症的风险都会升高。基因突变： 一些特定的基因突变也与结肠癌相关。比如APC基因（腺瘤性息肉病基因），它的突变会导致肠道上皮细胞异常增殖，逐渐发展为息肉，进而可能癌变。还有KRAS基因等的突变也在结肠癌的发生发展中起到重要作用。
环境与生活方式因素
饮食因素： 长期高脂肪、低纤维的饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可形成致癌物质；而低纤维饮食会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加，容易诱发结肠癌。例如，西方发达国家居民高脂肪、低纤维饮食结构比较普遍，他们的结肠癌发病率相对较高。另外，过多摄入腌制、烟熏、烧烤类食物也不利于肠道健康，这些食物中含有亚硝酸盐、多环芳烃等致癌物质。缺乏运动： 运动量过少的人患结肠癌的风险比经常运动的人要高。因为运动可以促进肠道蠕动，帮助排出粪便，减少有害物质在肠道内的停留时间。长期缺乏运动还会导致身体代谢功能紊乱，影响免疫系统对癌细胞的监控等功能，从而增加结肠癌的发病几率。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 一些肠道慢性炎症性疾病如果长期不愈，会增加结肠癌的发生风险。比如溃疡性结肠炎，患者肠道黏膜长期处于炎症状态，反复的炎症刺激会使肠道上皮细胞不断修复再生，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发结肠癌。一般来说，患溃疡性结肠炎10年以上的患者，患结肠癌的风险明显高于正常人。还有克罗恩病，也会导致肠道慢性炎症，增加结肠癌的发病可能性。