结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约有遗传因素、生活方式因素和肠道疾病因素等多方面原因。据统计，约20%的结肠癌患者有家族遗传背景。
遗传因素方面
家族遗传综合征：像家族性腺瘤性息肉病，这是一种常染色体显性遗传病，患者肠道内会大量长出腺瘤性息肉，如果不及时治疗，通常在40岁左右很容易发展为结肠癌。还有林奇综合征，也叫遗传性非息肉病性结直肠癌，这类患者发生结肠癌的风险比普通人要高很多，而且发病年龄相对较早。
生活方式因素方面
饮食因素：长期高脂肪、低纤维饮食是重要诱因。比如长期大量摄入红肉（如牛肉、猪肉等）和加工肉类，会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸代谢产物可能会诱发结肠黏膜上皮细胞的癌变。而膳食纤维摄入不足，会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加，增加结肠癌发生风险。吸烟与饮酒：吸烟会使体内的一些致癌物质增多，还会影响免疫系统对癌细胞的监视功能。长期大量饮酒会损伤肠道黏膜，引起肠道慢性炎症，进而增加结肠癌的发病几率。有研究表明，吸烟者患结肠癌的风险比不吸烟者高30%左右；长期每日饮酒超过一定量（比如白酒超过50克/天），结肠癌风险也会明显上升。
肠道疾病因素方面
肠道慢性炎症：像溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长，炎症长期刺激肠道黏膜，会导致肠黏膜反复修复，在这个过程中容易发生基因突变，从而引发结肠癌。一般病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患结肠癌的风险明显增加。肠道息肉：尤其是腺瘤性息肉，如果不及时处理，随着息肉逐渐增大、数量增多，就有可能发展为结肠癌。一般直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变几率会显著升高。