结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约20%的结肠癌与遗传因素相关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其患结肠癌的风险就会显著升高。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得机体修复DNA损伤的能力下降，容易引发结肠上皮细胞的异常增殖，进而增加结肠癌的发病几率。据统计，林奇综合征患者一生中患结肠癌的概率可高达60% - 80%。遗传易感性： 如果家族中有结肠癌患者，那么家族其他成员患结肠癌的风险比普通人群要高2 - 3倍。这是因为遗传因素会使个体对结肠癌的易感性增加，可能涉及到一些与细胞生长、凋亡调控相关的基因发生了改变。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使肠道内胆汁酸分泌增多，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会导致粪便通过肠道的时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间增加。例如，每日脂肪摄入量超过总热量的30%，患结肠癌的风险会明显升高。缺乏运动： 缺乏体育锻炼会影响肠道的蠕动功能，导致肠道内的废物排泄不畅，有害物质在肠道内停留时间过长，增加了对肠道黏膜的刺激，从而容易诱发结肠癌。研究发现，经常运动的人患结肠癌的风险比长期缺乏运动的人低30%左右。
肠道疾病因素
结肠息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，有很大可能发展为结肠癌。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变几率明显增加。据临床观察，约70%的结肠癌是从腺瘤性息肉逐步演变而来的。炎症性肠病： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜反复受到炎症刺激，会导致肠道上皮细胞异常增生，在病程较长的情况下，患结肠癌的风险会显著升高。病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患结肠癌的风险比普通人群高10 - 20倍。