白塞病的病因目前尚未完全明确，可能与遗传因素、感染因素和免疫异常等多种因素有关。研究发现，白塞病具有一定的遗传易感性，某些特定基因的携带会增加患白塞病的风险，比如人类白细胞抗原（HLA）-B51基因与白塞病的发病密切相关，在某些地区，携带HLA - B51基因的人群中白塞病的发病率比不携带该基因的人群高很多。
遗传因素方面
基因关联：除了HLA - B51基因外，还有其他一些基因也可能参与白塞病的发病机制。比如肿瘤坏死因子（TNF）基因等，这些基因的突变或多态性可能影响免疫系统的功能，从而增加患白塞病的几率。家族聚集性：白塞病有一定的家族聚集现象，如果家族中有白塞病患者，那么其他家族成员患白塞病的风险会比普通人群高。但这并不是说家族中有患者就一定会发病，只是风险相对增加。
感染因素方面
病毒感染：有研究认为某些病毒感染可能与白塞病的发生有关。例如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等。这些病毒感染人体后，可能会引起免疫反应的异常激活，导致自身免疫性疾病的发生，进而引发白塞病。比如单纯疱疹病毒感染可能会破坏人体的正常细胞结构，使得免疫系统错误地将自身组织识别为外来病原体，从而启动免疫攻击。细菌感染：一些细菌感染也被怀疑与白塞病相关，像链球菌、结核杆菌等。结核杆菌感染与白塞病的关系较为受到关注，有研究发现部分白塞病患者存在结核杆菌感染的证据，可能是结核杆菌的某些成分作为抗原，引发了机体的免疫反应，导致白塞病的发生。
免疫异常方面
免疫系统失调：白塞病患者存在明显的免疫异常。患者体内的T淋巴细胞、B淋巴细胞功能出现紊乱。T淋巴细胞的亚群比例失调，辅助性T细胞（Th）和抑制性T细胞（Ts）的平衡被打破，Th细胞功能亢进，会分泌过多的细胞因子，如干扰素 - γ、白细胞介素 - 2等，这些细胞因子会进一步激活炎症反应。B淋巴细胞则会产生过多的自身抗体，例如抗口腔黏膜抗体等，这些自身抗体与自身组织结合，引发炎症损伤，从而出现白塞病的各种临床表现，如口腔溃疡、眼部炎症、生殖器溃疡等。炎症反应持续：在白塞病患者体内，炎症反应处于持续活跃的状态。多种炎症介质参与其中，如前列腺素、白三烯等，这些炎症介质会导致血管的炎症损伤，使血管通透性增加，出现红斑、结节性红斑等皮肤表现，同时也会影响血管的正常功能，导致脏器缺血等情况。