结肠癌的发生是多种因素综合作用的结果。一般认为，大约20%的结肠癌与遗传因素有关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患结肠癌的风险明显升高。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患过结肠癌，尤其是一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）患有结肠癌，那么个体患结肠癌的风险会增加。有研究表明，约10% - 15%的结肠癌患者具有遗传易感性。特定遗传综合征： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得机体修复DNA损伤的能力下降，从而导致结肠上皮细胞容易发生癌变，这类人群在40岁之前患结肠癌的几率就明显高于常人。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与结肠黏膜接触时间增加，增加癌变风险。例如，每天摄入过多红肉（如牛肉、猪肉），同时蔬菜、水果摄入不足的人群，患结肠癌的风险比饮食均衡的人高。缺乏运动： 缺乏体育锻炼会影响肠道蠕动功能，导致肠道内废物堆积。研究发现，长期久坐不动的人患结肠癌的风险比经常运动的人高出20% - 30%。
肠道疾病因素
结肠息肉： 结肠息肉尤其是腺瘤性息肉，被认为是结肠癌的癌前病变。如果结肠息肉不及时治疗，经过数年甚至更长时间可能会发生癌变。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变几率明显增加，而且多发性息肉比单发性息肉更易癌变。炎症性肠病： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜反复修复，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发结肠癌。溃疡性结肠炎病史超过10年的患者，患结肠癌的风险较正常人升高15% - 20%，病史超过20年的患者，风险则会更高。