直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约85%的直肠癌与环境因素和生活方式有关，遗传因素占15%左右。
一、遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会增加。例如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传病，患者体内会出现大量腺瘤性息肉，如不及时治疗，多数会发展为直肠癌，一般在青春期开始出现息肉，40岁左右发病风险显著升高。遗传性非息肉病性结直肠癌也是一种常染色体显性遗传疾病，其发病风险比一般人群高很多。
二、饮食因素相关
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，会使肠道内胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会导致粪便在肠道内停留时间延长，肠道对致癌物质的吸收增加。有研究表明，长期高脂肪、低纤维饮食的人群，患直肠癌的风险比均衡饮食人群高约2 - 3倍。腌制、烟熏食物： 腌制食品中含有较多的亚硝酸盐，烟熏食物在制作过程中会产生苯并芘等致癌物质，长期食用这类食物会增加患直肠癌的几率。例如，经常吃腌制咸菜、火腿等烟熏制品的人群，患直肠癌的风险会明显高于很少食用此类食物的人群。
三、肠道疾病相关
大肠腺瘤： 大肠腺瘤是一种癌前病变，尤其是绒毛状腺瘤和直径大于2厘米的腺瘤，癌变率较高。据统计，大约有10% - 20%的大肠腺瘤会发展为直肠癌。如果能在腺瘤阶段通过内镜下切除等方法进行干预，就可以有效降低直肠癌的发生风险。慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜反复损伤和修复，会增加癌变的可能性。一般来说，患溃疡性结肠炎10年以上的患者，患直肠癌的风险比正常人高5 - 10倍。而且患病时间越长，风险越高。
四、生活方式相关
缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质在肠道内的暴露时间增加，容易诱发直肠癌。研究发现，相比每周运动超过150分钟的人群，缺乏运动的人群患直肠癌的风险要高约1.5倍。吸烟与饮酒： 吸烟会使体内的一些致癌物质增加，如多环芳烃等，这些物质会损害肠道黏膜，增加直肠癌的发病风险。饮酒尤其是长期大量饮酒，会刺激肠道黏膜，损伤肠道屏障功能，也会增加患直肠癌的几率。有研究显示，长期吸烟饮酒的人群，患直肠癌的风险是不吸烟不饮酒人群的2 - 3倍。