结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约20%的结肠癌与遗传因素有关，比如家族性腺瘤性息肉病等遗传性疾病会大幅增加患结肠癌的风险。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有结肠癌，尤其是直系亲属，那么个体患结肠癌的风险会比普通人高。例如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传病，患者在青少年时期肠道就会出现大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，40岁左右几乎都会发展为结肠癌。基因突变相关： 一些特定的基因突变也与结肠癌的发生密切相关，如APC基因、K-ras基因等发生突变时，细胞的生长调控出现异常，就容易引发结肠细胞的癌变。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使肠道内的胆汁酸分泌增多，胆汁酸长期刺激肠道黏膜，可能导致肠道黏膜发生病变；而低纤维饮食会使粪便通过肠道的速度减慢，肠道黏膜与致癌物质接触的时间延长，增加致癌风险。例如，每天脂肪摄入量超过总热量的30%，患结肠癌的几率会明显升高。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动相对缓慢，肠道内的废物排泄不及时，致癌物质在肠道内停留时间过长，容易诱发结肠癌。一般来说，每周锻炼少于3次，每次锻炼时间不足30分钟的人群，患结肠癌风险比经常运动的人高。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜反复受损、修复，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发结肠癌。溃疡性结肠炎病程超过10年的患者，患结肠癌的风险比正常人高10 - 20倍。肠息肉： 尤其是腺瘤性肠息肉，如果不及时切除，随着息肉的增大、数量增多，恶变的几率会增加。一般直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率可达到50%以上。