直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约85%的直肠癌与遗传因素、环境因素和生活方式等有关。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会增加。例如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传病，患者在青壮年时期肠道内会大量长出腺瘤性息肉，如果不及时治疗，几乎100%会发展为直肠癌。另外，林奇综合征也是一种遗传性非息肉病性结直肠癌综合征，携带相关基因突变的人群患直肠癌的概率明显高于正常人群。
环境因素影响
饮食因素： 长期高脂肪、高蛋白饮食是直肠癌的危险因素之一。比如，过多摄入红肉（如牛肉、猪肉）和加工肉类，这类食物在肠道内分解时会产生较多的致癌物质。有研究表明，每日脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患直肠癌的风险比脂肪摄入量低于20%的人群高。而膳食纤维摄入不足也会增加患病风险，因为膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的致癌物质，长期膳食纤维摄入少会使肠道环境不利于健康。肠道慢性炎症： 一些肠道慢性炎症性疾病，如溃疡性结肠炎，若长期不愈，病程超过10年的患者患直肠癌的风险会明显升高。这是因为肠道炎症长期刺激肠黏膜，使肠黏膜反复发生损伤和修复，在此过程中容易发生基因突变，进而引发癌变。
生活方式相关
缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人患直肠癌的风险相对较高。运动可以促进肠道蠕动，帮助身体代谢废物排出，还能提高机体的免疫力。如果长期久坐不动，肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间增加，就容易诱发直肠癌。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等。吸烟与饮酒： 吸烟会增加直肠癌的发病风险，烟草中的多种致癌物质会通过血液循环进入肠道，损伤肠道黏膜，影响肠道正常的生理功能。过量饮酒也会对肠道造成刺激，损伤肠黏膜，还会影响肝脏的代谢功能，间接增加患癌风险。有研究发现，每天饮酒量超过50克（相当于白酒1两左右）的人群，患直肠癌的风险比不饮酒人群高。